临床研究院/疑难疾病精准研究中心-王宏林团队发表赛克乳香酸（CKBA）软膏治疗轻到中度银屑病的临床前研究

银屑病，又称“牛皮癣”，是顽固难治的慢性炎症性皮肤病，危害全球约1.25亿患者。寻常型银屑病占病例的90%以上，而80%的寻常型银屑病为轻到中度银屑病，可通过外用药物的局部涂抹进行控制。外用药在银屑病治疗中发挥着不可替代的作用，是大多数银屑病患者的一线治疗方法。糖皮质激素、维生素D3类似物、维甲酸衍生物等传统外用药物疗效欠佳、副作用多，且作用靶点不明确，无法进行针对性改造以提高疗效和安全性。多年来，银屑病外用药没有更新迭代，广大患者的临床需求无法得到满足。

近日，英国药理学期刊British Journal of Pharmacology提前在线发表了上海交通大学医学院附属第一人民医院/交大之星“STAR计划”王宏林团队的研究论著"Identification and pre-clinical investigation of CKBA as a drug for external use to treat psoriasis"，公开了天然乳香酸衍生物——赛克乳香酸（CKBA）外用治疗轻到中度银屑病的临床前研究数据。

王宏林团队聚焦银屑病的创新药研发，历时近二十年对中药乳香活性成分进行结构修饰筛选得到全新化合物实体——CKBA。在最新发表的论文中，研究团队披露了CKBA的体内外药效与安全性数据。CKBA抑制小鼠和人T17细胞分化的IC50分别为3.28 μM和3.61 μM。

天然小分子化合物及其衍生物在细胞内常通过多靶点起效。王宏林团队曾在eBioMedicine杂志发文报道CKBA的先导化合物——AKBA在角质形成细胞中的靶点为甲硫氨酸腺苷转移酶2A （MAT2A）。在本研究中，团队通过生物素标记CKBA联合pull-down实验鉴定出CKBA的细胞内作用靶点之一——乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）这一脂肪酸从头合成限速酶。进一步地，研究人员通过细胞脂肪酸合成抑制实验与ACC1酶活性抑制实验证实CKBA直接作用于ACC1并抑制其介导脂肪酸从头合成的功能。既往研究表明，ACC1对于T17细胞的致病性和T17细胞介导的炎症性疾病（如银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎等）进展不可或缺，CKBA的作用靶点为ACC1解释了其对T17细胞分化抑制作用的分子机制。

安全性评价实验中，连续灌胃给予食蟹猴高剂量CKBA 14天，未出现中枢神经系统、造血系统、心血管系统、呼吸系统和消化系统的剂量相关不良反应，证实系统性给予CKBA安全性良好。

CKBA软膏可有效渗透皮肤，对完整皮肤没有刺激或致敏作用，对破损皮肤有一定刺激性，但刺激性与空白基质软膏相当，且可以自行缓解。这表明局部施用CKBA软膏安全性良好，也提示CKBA软膏应避免被用于破损的皮肤部位。

体内药效学实验中，CKBA软膏剂量依赖性地抑制小鼠的类银屑病皮肤炎症，并有效降低皮肤中致病性炎症因子IL-17的表达水平。0.5% CKBA软膏的药效与含有糖皮质激素的临床一线外用药——Daivobet（得肤宝）效果相当，而得肤宝对小鼠体重有较大影响，提示其有较强副作用。CKBA软膏对银屑病小鼠模型的积极效果及良好的安全性证实其为外用治疗银屑病的候选药物。

目前，CKBA软膏顺利地在上海市第一人民医院完成I期临床试验与外用治疗轻到中度寻常型银屑病的IIa期临床试验。2023年7月24日，CKBA软膏获批白癜风II期临床试验批件，即将开展以杭州市第三人民医院为组长单位的多中心II期临床试验。CKBA是我国首个自主研发、具有全球自主知识产权的“First-in-Class”银屑病、白癜风候选新药。